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實時焦點：湊近“XBB”

2023-01-05 10:54:00來源：36kr

跑得最快，逃得最快。

又沒有藥了

蒙脫石散與諾氟沙星兩款藥從無人問津到脫銷只用了一個晚上，現(xiàn)在它倆就像至今未在藥店貨架上復(fù)現(xiàn)的布洛芬一樣珍貴。

(相關(guān)資料圖)

背后是一種新的奧密克戎毒株亞變體XBB。

XBB來勢洶洶，甚至來的太快了，自從8月在印度首次被發(fā)現(xiàn)后，XBB像無數(shù)只蝴蝶同時扇動翅膀在全球蔓延，以至于病毒畫像還未建立，已儼然成為全球奧密克戎毒株中最具有統(tǒng)治力的一支。

世界衛(wèi)生組織在10月曾表示，XBB彼時已經(jīng)在全球35個國家及地區(qū)出現(xiàn)，但全球流行率為1.3%。兩個月后，XBB在美國境內(nèi)的擴(kuò)張達(dá)到43個州，儼然要將同樣強(qiáng)勢的毒株BQ.1取而代之。

然后一張“XBB1.5毒株在美國登頂，此毒株主攻心腦血管和肚子，建議準(zhǔn)備蒙脫石散”的截圖突然在國內(nèi)的社交平臺上了熱搜。

兩款都是腸胃藥，但確切來說也都不“標(biāo)準(zhǔn)”。蒙脫石散只是輔助藥物，諾氟沙星并不適合所有人，孩子吃了可能會抑制骨骼發(fā)育。世界衛(wèi)生組織也表示目前還沒有證據(jù)顯示XBB系毒株與BA.5等在中國已大范圍流行的毒株在感染癥狀上有任何差異，但不夠準(zhǔn)確的熱搜很快變成確實的擔(dān)憂，又轉(zhuǎn)為一輪新的搶購。

1月4日，北京、杭州，很多地方，買不到這兩款藥了。

17天

圖源：推特

兇猛的奧密克戎變異株BQ.1花了26天完成了紐約城內(nèi)新冠感染比重從5%到30%的上升過程，XBB新的變異株XBB.1.5只用了17天。

流行疾病建模專家JP Weiland在平安夜晚上放出了這組數(shù)據(jù)，就在前一天，美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）的數(shù)據(jù)顯示，XBB變異株已經(jīng)占美國新冠病例的18.3%。

一周前這個數(shù)字還是11.2%，幾乎翻倍。

四個月前，XBB變異株第一次在印度被發(fā)現(xiàn)，隨后迅速從孟加拉地區(qū)向外擴(kuò)散，傳到新加坡、澳大利亞以及美國。

JP Weiland此前的關(guān)注焦點一直是BQ系變異株的走向，他在11月27日轉(zhuǎn)了Eric Topol的一條推特，后者是世界著名的醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)斯克里普斯研究所的創(chuàng)始人，那條他轉(zhuǎn)發(fā)的推特中，Eric Topol在奧密克戎的進(jìn)化族群中提到了XBB這個已經(jīng)開始有流行趨勢，但還不算起眼的新變異株。這大概是JP Weiland關(guān)注XBB變異株的開始。

半個月后，JP Weiland發(fā)推感嘆，“看起來XBB.1.5將會終結(jié)BQ.1?！?/p>

3例

圣誕節(jié)后，XBB.1.5毒株在美國的感染人數(shù)迎來爆發(fā)期。2023年1月1日的CDC數(shù)據(jù)顯示，XBB.1.5在美國過去一周感染人數(shù)翻倍，并且七天內(nèi)的新感染病例中，感染XBB.1.5的已經(jīng)占到41%，取代了BQ.1.1以及BQ.1的優(yōu)勢地位。

根據(jù)全球共享流感數(shù)據(jù)倡議組織(GISAID)的數(shù)據(jù)顯示，截至2022年12月31日，XBB.1.5毒株已在至少74個國家和地區(qū)被發(fā)現(xiàn)。

1月2日，GISAID數(shù)據(jù)庫新增了369條中國本土新冠病毒測序結(jié)果，上傳者為上海瑞金醫(yī)院的陳賽娟與上海市公共衛(wèi)生臨床中心范小紅領(lǐng)導(dǎo)的一支科研團(tuán)隊。

測序結(jié)果中有25例XBB毒株病毒，3例為XBB.1.5毒株。

防疫政策中國疾控中心在1月4日發(fā)布的信息顯示，早在10月至11月，我國本土病例中就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了15例XBB病例，并且全部為XBB.1進(jìn)化分支。但我國目前本土流行的新冠病毒絕對優(yōu)勢毒株仍然是BA.5.2和BF.7，并且由于感染BA.5.2或BF.7后人體內(nèi)產(chǎn)生的中和抗體預(yù)計會在幾個月內(nèi)維持較高水平，短期內(nèi)XBB毒株在國內(nèi)的傳播優(yōu)勢不會形成。

獲獎

但XBB毒株的未來影響不可小覷，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）謝曉亮課題組副研究員曹云龍在推特上表示，XBB.1.5可以像XBB.1一樣避開人體內(nèi)已有的新冠抗體，并且有比后者更優(yōu)越的生長優(yōu)勢。

曹云龍和他所在的研究團(tuán)隊團(tuán)隊這幾年一直在研究新冠病毒的免疫應(yīng)答機(jī)制，逐漸開始結(jié)出果實。今年12月15日，曹云龍入選了《Nature》2022年度十大人物，入選理由是“幫助追蹤新冠病毒的演化，并預(yù)測了導(dǎo)致新變異株產(chǎn)生的部分突變”。

諸如XBB和BQ系等新的奧密克戎變種沖擊著目前以BA.4/BA.5毒株為止建立起的防疫理論，變異模型被顛覆，抗體失效，全球防疫再一次繃緊神經(jīng)。但同時它也為人們研究奧密克戎的變異邏輯提供了新的視角，對于全球的病毒學(xué)研究者來說，這是一個與奧密克戎打近身戰(zhàn)的機(jī)會。

圖源：《Nature》雜志官網(wǎng)

白尾鹿

不止人會感染新冠，家中的貓狗也會，甚至并不喜人的白尾鹿。

Marc Johnson是密蘇里大學(xué)的病毒學(xué)家。去年美國多個州的白尾鹿被發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)“陽過”，但白尾鹿喜獨處，最多就是3、4位家庭成員組成小群生活，大規(guī)模的感染意味著另有中間宿主。由于新冠病毒可以隨糞便排出，Marc Johnson和一個研究團(tuán)隊曾花了半年時間盯著紐約的14個污水處理廠，采集并測試廢水樣本。

他們最終找到了4個只在紐約出現(xiàn)過的變異毒株，以及一致的受體結(jié)合域（RBD）突變位點Q498H或Q493K，這是嚙齒類動物親近新冠病毒的RBD突變位點，全球共享流感數(shù)據(jù)倡議組織GISAID的數(shù)據(jù)庫里另外三個案例含有Q498H的新冠感染測序記錄，宿主都是家鼠，一種人類世界中最常見的嚙齒類動物。

這項研究成為Marc Johnson和團(tuán)隊繼續(xù)研究奧密克戎演變的基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊相信奧密克戎病毒的傳播能力與毒株上核心RBD突變位點的數(shù)量大有關(guān)聯(lián)——直到碰上XBB系毒株。

“XBB太奇怪了”，Marc Johnson在他12月28日的一條推特最后說道。

模型

Marc Johnson和團(tuán)隊在大量廢水樣本中找到了奧密克戎亞譜系中所有有效的RBD位置，一共39個。然后他把近一年半內(nèi)紐約以及全球出現(xiàn)的優(yōu)勢毒株以及其所包含的的RBD突變位點標(biāo)注出來，最后得到一個模型，模型顯示只有五個RBD突變位點是在傳播能力上具有決定性意義的，于是盡可能多的把這五個RBD突變位點包含在內(nèi)的毒株，傳播優(yōu)勢越強(qiáng)。這從BF.7(3個)、BQ.1(4個)到BQ.1.1(5個)的流行趨勢中得到了驗證。

這個模型一直向前追溯到Alpha、Beta和Delta毒株及其變體都能成立，但在XBB流行之后遇到問題。

圖源：推特

XBB以及XBB.1.5只擁有上述核心RBD突變位點5個中的3個，但在傳播能力上卻顛覆了此前被BF.7以及BQ系占領(lǐng)的紐約。并且奧密克戎毒株中罕見的V445P和Y490S都在XBB系毒株中出現(xiàn)，但后者又缺少B系毒株中幾乎從未缺席的L452R。

以BJ.1和BM.1.1.1重組而成的XBB系毒株，仿佛與B系毒株的演化邏輯毫無關(guān)系了。

RBD

冠狀病毒刺突糖蛋白和受體ACE2是奧密克戎病毒的關(guān)鍵結(jié)合位點，這一幕我們是見過的，就像20年前另一場被歸為嚴(yán)重急性呼吸道綜合征的非典（SARS）一樣。

一個刺突糖蛋白要進(jìn)入受體，需要通過一個介質(zhì)與后者連接起來，這個介質(zhì)就是受體結(jié)合域，即RBD（Receptor Binding Domain）。顯然與人類適配的RBD越密集的毒株，“粘性”就越好，傳播能力越強(qiáng)。

圖源：News Medical

如果這個邏輯沒有錯的話，Marc Johnson的研究方向也是正確的。此時一個更具有延展性的理論開始浮出水面，瑞士生物學(xué)家Cornelius Roemer用交互平臺cov-SPECTRUM和GISAID的數(shù)據(jù)構(gòu)建了一個更寬的觀測場地。

第二種推測

與Marc Johnson不同的是，Cornelius Roemer模型中的核心RBD突變位有21個，XBB中的445和490兩個位點也被包括在內(nèi)。

在這個模型的定義下，BA.4.6和BF.7包含了4個核心突變位，BQ.1和BQ.1.1則分別有5和6個。核心突變位的存在直接導(dǎo)致了傳播速度的增強(qiáng)，4個核心突變位給目前中國優(yōu)勢毒株之一的BF.7帶來的傳播增強(qiáng)幅度在30%左右，在此基礎(chǔ)啊上又增加了兩個核心突變位的BQ.1.1，增強(qiáng)幅度接近120%。

而XBB是目前唯一發(fā)現(xiàn)的帶有7個核心突變位的奧密克戎變種毒株，帶來的增強(qiáng)幅度則是驚人的290%。而根據(jù)JP Weiland的模型測算，XBB.1.5的傳播能力比BQ.1要強(qiáng)120%。

Cornelius Roemer同時也表示，目前看來核心RBD突變位點的越多，意味著更長的進(jìn)化過程，這也是為什么直到今年XBB才出現(xiàn)，并且目前還沒有達(dá)到7個以上突變位點的毒株被發(fā)現(xiàn)。

圖源：推特

免疫印跡

XBB是奧密克戎毒株中跑的最快的一支，或許也是逃的最快的。

2021年底，倫敦帝國理工學(xué)院的研究團(tuán)隊分析了共計30萬名奧密克戎感染者以及12萬名Delta毒株感染者后得出結(jié)論，疫苗對于奧密克戎病毒再次感染抵抗率只有19%，在奧密克戎出現(xiàn)之前，疫苗對于新冠病毒二次感染的抵抗率高達(dá)85%。

而從以色列的數(shù)據(jù)來看，感染過新冠的人對BA.1的再感染率為15%以上，BA.5接近20%，而最新的BQ.1.1和XBB則接近40%，并在持續(xù)增長。

二次感染的風(fēng)險隨著奧密克戎毒株的進(jìn)化而加劇。

2022年6月，曹云龍團(tuán)隊的研究成果顯示，在毒株BA.1、以及之后演化出的BA.2和BA.5中都觀察到了一種“免疫印跡”現(xiàn)象。即BA.1們在人體內(nèi)主要喚起的是之前原始株疫苗所誘導(dǎo)的記憶B細(xì)胞，但病毒已經(jīng)變異，新的病毒突變體很難被原先的抗體識別。

面對新的毒株變種，人體仍然以分泌對抗原始毒株的抗體來應(yīng)對。這就好像一個強(qiáng)盜敲了你家門，你習(xí)慣性的抵住那扇門，結(jié)果他敲完門直接從臥室陽臺爬進(jìn)去了。

趨同演化

另一方面，能從臥室陽臺爬進(jìn)屋子的人并不多，腿夠長或者彈跳夠好才行。

于是無論是Marc Johnson或是Cornelius Roemer的模型，都在逼近一個相同的結(jié)論，奧密克戎的進(jìn)化逐漸顯示出一種“趨同演化”機(jī)制。

如果把人類身體抽象成奧密克戎病毒存活所依附的生態(tài)主體，極速更新的變異株在尋找那個最容易存活的進(jìn)化方向，而免疫印跡則提供了一種選擇壓。

在奧密克戎變異株突破人體免疫防線的場景里，免疫印跡的存在會讓這個病毒感染過程中，中和抗體的多樣性降低。這導(dǎo)致免疫壓力的集中，從而加速了病毒的趨同進(jìn)化，這讓其能夠獲得越來越強(qiáng)的突變逃逸能力。

在這個趨同演化的過程中，占據(jù)優(yōu)勢的變異株也具有優(yōu)秀的ACE2親和力。XBB.1.5是奧密克戎病毒最新的進(jìn)化型，積累了此前與人類的斗爭經(jīng)驗，演化出一個額外的關(guān)鍵突變F486P，可以與人體ACE2受體更好的結(jié)合。

治療困境

抵抗奧密克戎病毒的藥物方案有兩個走向，一是小分子抗病毒藥物，也就是請一些保鏢安置在家里，比如特效藥Paxlovid，這種方法很有效，但只能用于治療而無法預(yù)防。并且使用小分子抗病毒藥物的時間窗口很短。一旦給進(jìn)入家里的病毒一段大量復(fù)制的時間，請多少保鏢都沒用。

這也是為什么Paxlovid只有在感染的前5天內(nèi)服用才能有效避免可能的重癥情況，并且在轉(zhuǎn)陰后存在更高的復(fù)陽可能。

圖源：華盛頓郵報

另一個更有前景的方向——直接安排個人在陽臺外守著。

這就是中和抗體藥物的思路，意在直接阻斷病毒與人體細(xì)胞受體ACE2結(jié)合。比如英國阿斯利康的Evusheld和美國禮來的Bebtelovimab。

但中和抗體藥物治療的難度在于，奧密克戎的變異種類太多，迭代速度太快。也就是說——窗戶太多了。

近日《Cell》期刊上發(fā)表了一項研究結(jié)果，美國的一個研究團(tuán)隊選取了一個已接種了輝瑞最新的基于BA.4和BA.5亞變種疫苗加強(qiáng)針（bivalent）的人群作為測試樣本，結(jié)果顯示現(xiàn)有新冠疫苗對BQ和XBB系毒株幾乎沒有效果。

另據(jù)NEJM期刊的數(shù)據(jù)，阿斯利康、禮來和再生元等中和抗體對BQ.1.1、XBB都已經(jīng)完全無效，只有針對保守靶點的小分子藥物Remdesivir（吉利德）、Paxlovid（輝瑞），Molnupiravir（默沙東）仍保持療效。

11月下旬，由于對BQ.1和BQ.1.1毒株無效，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)暫停了對緊急使用禮來Bebtelovimab的授權(quán)。

靈感

單抗藥物已無法面對迅速迭代的奧密克戎病毒，新的治療和預(yù)防開始向廣譜藥物聚焦。目前最矚目的治療方案之一是曹云龍團(tuán)隊研制的廣譜抗體藥物。

這個新的思路中選取了兩個不同坐標(biāo)，一是滿足新冠病毒感染者體內(nèi)較為稀少的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域表位，即針對新冠病毒RBD的罕見表位；二是滿足新冠病毒保守位點且相關(guān)位點應(yīng)與病毒核心功能區(qū)域重疊，即針對Sarbecovirus的保守表位。

有時候答不對是因為問錯了問題，不再只盯著一個個狡猾的變體而讓自己眼花繚亂，現(xiàn)在終于有人改為向那個“不變”的Sarbecovirus提問。

Sarbecovirus

時間拉回到2003年非典爆發(fā)并最終消失的兩年后。

2005年，研究人員發(fā)現(xiàn)中國的馬蹄蝠攜帶了非典病毒，研究推測在馬蹄蝠中傳播的Sarbecovirus將非典病毒的進(jìn)化祖先傳到了例如果子貍等中間動物宿主中。

Sarbecovirus是冠狀病毒的亞屬之一，非典SARS病毒（SARS-CoV）是Sarbecovirus的亞屬，Sarbecovirus的另一個亞屬就是2019年爆發(fā)的新冠病毒（SARS-CoV-2）。

圖源：源于網(wǎng)絡(luò)

包括奧密克戎病毒在內(nèi)，所有從屬于冠狀病毒的病毒都可以依靠針對Sarbecovirus的保守表位識別出來，并且鮮有突變。也就是說，這個坐標(biāo)緯度保證了抗體藥物的廣譜屬性，可以大幅降低毒株逃逸的可能。

2021年廈門大學(xué)夏寧邵教授團(tuán)隊的一項研究試驗對此有所印證。

研究團(tuán)隊找到了對新冠病毒有良好中和能力的兩株抗體，識別位于新冠病毒RBD非受體結(jié)合區(qū)的類似表位，序列分析表明該表位為Sarbecovirus亞屬高度保守表位，當(dāng)時流行的變異株Alpha、Beta、Gamma、Delta、Kappa、Iota和Lambda的RBD突變位點均位于此表位之外。

互補(bǔ)

但靶向Sarbecovirus的保守表位存在活性較低的問題，現(xiàn)階段投入使用的多種單抗藥物中大多無法兼顧中和效力和廣度，于是針對新冠病毒RBD的罕見表位將在抗體強(qiáng)度上為前者提供補(bǔ)充。

曹云龍團(tuán)隊最終找到了SA55/ SA58這個抗體組合，除少數(shù)逃逸表現(xiàn)外，在基于BA.2、BA.4/BA.5的多種變異毒株測試中這個抗體組合都實現(xiàn)了完全中和。SA55抗體也是目前唯一對包括XBB和BQ.1.1等在內(nèi)的所有突變株仍舊有效的進(jìn)入臨床階段的抗體藥物。

圖源：源于網(wǎng)絡(luò)

此外，曹云龍研究團(tuán)隊基于抗體中和和逃逸中的大量數(shù)據(jù)構(gòu)建了一個病毒演化模型，并在今年7月即預(yù)測出了三個月后才相繼出現(xiàn)的BQ.1.1毒株和CH.1.1毒株?；谶@個模型，研究團(tuán)隊以2022年8至9月的真實世界感染狀態(tài)預(yù)測了BA.2.75和BA.5的進(jìn)化趨勢，這一預(yù)測結(jié)果在隨后的新毒株身上得到驗證。

《Nature》雜志評價曹云龍的研究成果時表示“他的研究讓科學(xué)家們相信，我們可以比新冠病毒的野生演化領(lǐng)先半步”。

未終結(jié)

目前SA55/ SA58的抗體組合目前已經(jīng)轉(zhuǎn)讓給科興進(jìn)入臨床階段。據(jù)曹云龍此前對媒體稱，SA55/SA58噴霧已經(jīng)在對照試驗階段，“在內(nèi)蒙古和北京開展的隨機(jī)單盲安慰劑對照試驗，SA58用于暴露后預(yù)防，可以防止72%以上的核酸陽性以及80%的有癥狀感染。并且，試驗中未觀察到嚴(yán)重不良事件?！?/p>

其他各種新的路線也在進(jìn)行中，流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟(CEPI)和美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)分別撥款2億美元和4300萬美元用于研發(fā)一體式冠狀病毒疫苗。數(shù)十家非營利組織、政府機(jī)構(gòu)和疫苗制造商已將候選新冠病毒疫苗列為首要研究重點，并且在去年4月已有接近一半的研究項目進(jìn)入臨床階段。

人類在嘗試趕上奧密克戎的進(jìn)化速度，但積極的一面是，無論在新加坡或是美國，目前取得感染優(yōu)勢地位的XBB都并沒有帶來新的醫(yī)療擠兌和重癥率的變化，沒有證據(jù)顯示XBB系毒株是比歷任更可怕的那個毒株分支。

奧密克戎也不會停留在XBB的階段，新的趨同演化會繼續(xù)發(fā)生，這場人類與新冠病毒的長久博弈還未到終結(jié)。

參考資料：

1.Cov-SPECTRUM平臺

https://cov-spectrum.org/explore/India/AllSamples/Past6M

2.《Rational identification of potent and broad sarbecovirus-neutralizing antibody cocktails from SARS convalescents》

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.08.03.499114v1.full.pdf+html

3.《Alarming antibody evasion properties of rising SARS-CoV-2 BQ and XBB subvariants》

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422015318

4.《如何評價北大謝曉亮教授“中和抗體”最新研究成果以及對成藥的信心？》

https://www.zhihu.com/search?type=content&q=%E5%B9%BF%E8%B0%B1%E4%B8%AD%E5%92%8C%E6%8A%97%E4%BD%93SA55%E5%92%8CSA58

5.《BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection》